谷口研究室（北海道大学医学部 統合病理学教室）
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北大統合病理公式Twitterです。当教室は新しく生まれ変わりました。細胞が炎症を記憶するメカニズムやがん細胞自身が炎症を誘導するメカニズムなどを最新の研究手法を使って研究しています。専門は腎病理で北大病院の剖検を担当しています。一緒に楽しく研究する仲間を募集していますのでお気軽にご連絡ください。教室見学も大歓迎です。
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本日2023年4月1日より当教室は分子病理学教室から統合病理学教室（Integrative Pathology：通称はiPatho）に名称を変更し、次の100年間に向けてスタートを切ります。
是非当教室で一緒に未来の病理学を切り拓いていきましょう！！
今後ともどうぞよろしくお願いいたします。
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ミトコンドリアDNAは母親由来であり、父親からは受け継がれません。しかし、父親の食事やミトコンドリアの質を感知するミトコンドリアRNAが精子から卵子に送られ、子孫の代謝に影響を与えるという驚くべき論文が今週のNature誌に報告されました。
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Why do patients with cancer die?
がん患者さんの9割はがんの転移で亡くなるとされています。しかし、なぜがんで亡くなるのかの正確な原因や死亡前の患者の容態について、まだ十分に理解されていません。Nature Reviews Cancer誌にその辺りをまとめた総説が発表されました。
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女性より男性に多い非生殖系のがんは長年喫煙や飲酒などの生活習慣の違いにより男性に多いと考えられてきました。しかし、大腸がんと膀胱がんでは、男性だけに存在するY染色体が男女差を説明する一因であることが今週のNature誌に報告されました。素晴らしい研究成果です。
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Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression
p53が発見されて45年ですが、Cancer Cell誌に非常によくまとまったp53の総説が発表されました。
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京都大学の小川先生のグループからNature誌に発表された乳がんの研究論文です。
40代で発見された乳がんの最初の遺伝子変異が思春期にすでに入っていることを示しており、乳がんの発生を考える上で非常に重要な論文だと思います。
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がんと妊娠における免疫寛容のメカニズムは共通しています。B7-H4という分子が、がんと胎児の免疫寛容に寄与する共通の免疫チェックポイント分子として同定され、その発現は性ホルモンであるプロゲステロンによって制御されていることがCell誌に報告されました。
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昨日は札幌厚生病院の市原真先生にご講演いただきました。医学的な観点からの漫画フラジャイルの深い読み込みや市民も取り込んだ医療の六面体をご紹介いただき、広い視野で医療を考える重要性を教えていただきました。市原先生、ありがとうございました。
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がんに対するRNAワクチンの総説がCancer Cell誌に発表されました。大変勉強になります。
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第113回日本病理学会総会で学部生4名が素晴らしい発表をしてくれました！4年生の畑中君が「優秀賞」を受賞しました。豊國先生をはじめとする今学会関係の皆様、座長の先生方に厚く御礼申し上げます。
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活性化した好酸球が腸のホメオスターシスや腸炎で重要な役割をしていることをシングルセル解析で明らかにした論文がNature誌に速報で報告されました。
炎症性腸疾患でも好酸球とCD4陽性T細胞が共局在しているようです。
来年度の病理学講義でも好酸球の話を取り入れようと思います。
Nature research paper: Active eosinophils regulate host defense and immune responses in colitis
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Cancer organoids 2.0
オルガノイド研究の第一人者であるStanford大学のCalvin J. Kuo教授がNature Reviews Cancer誌に発表したオルガノイドをどのようにがん免疫の研究や創薬、precision medicineに使えるかをまとめた総説です。
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Natureに発表された「PathChat」がすごそうです。
PathChat, a multimodal generative AI copilot and chatbot for human pathology
A Multimodal Generative AI Copilot for Human Pathology
Nature Article Published: 12 June 2024
⚡️🔬📣 Excited to share our new
@Nature
article building and evaluating PathChat, a multimodal generative AI copilot and chatbot for human pathology. Article: Open Access Link:
We leverage our previous success in building
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肥満の人はがんのリスクが上昇しますが、免疫チェックポイント阻害薬への反応性が良好です。そのメカニズムとして、肥満に伴う代謝と炎症性シグナルが腫瘍関連マクロファージにPD-1発現を誘導し、がん免疫を抑制していることを明らかにした論文がNature誌に発表されました。
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日本病理学会北海道支部主催の病理夏の学校（世話人小山内誠先生）が開催されました。多くの学部生や研修医の方が参加してくれ、病理の魅力に触れてもらいました。準備をしてくださった札幌医科大学病理学第二の先生方にお礼申し上げます。
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今年度の基礎配属の学生さんは4人とも基礎配属終了後も春休みにも関わらず、研究を続けてくれており、うれしく思います。
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Tumour vasculature at single-cell resolution
腫瘍血管のシングルセル解析の論文がNature誌に報告されました。やはり腫瘍血管は複雑です。
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クローン性造血に関連するDNMT3A変異が好中球や制御性T細胞の機能異常により炎症や引き起こして炎症性骨破壊を促進し、歯周炎と関節炎を引き起こすことを明らかにした論文がCell誌に報告されました。クローン性造血が関連する疾患の報告が今後もまだまだ続きそうです。
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がん組織において好中球の浸潤が見られることがあります。がん微小環境内で長寿命のT3というサブセットに最終分化した好中球が血管内皮細胞増殖因子（VEGF）を産生し、血管新生を介してがんを促進することがScience誌に報告されました。
シングルセル解析を用いた成果です。
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北海道大学 学内限定セミナーとして、6月27日（木）18時より「バイオインフォマティクスを活用した RNA-seq/シングルセルRNA-seq解析入門」を無料でZoom開催いたしますので、当教室のホームページからご登録ください。事前登録者には参加できない場合でも資料と録画リンクを共有させていただきます。
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著者の吉村昭彦先生から『免疫「超」入門』を謹呈していただきました。複雑な免疫学の全体像をつかむのに適したよい入門書だと思いますので、教室の学生さんにはまずこの本で免疫学を勉強してもらおうと思います。
吉村先生、本当にありがとうございました。
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昨日のハロー!!ロビンスには予想を上回る60人以上の1年生から6年生が参加してくれました。
お昼ご飯が足りなくなるハプニングがありましたが、来週からもよろしくお願いします！
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Nature Reviews Cancer誌に発表された固形がんにおける免疫チェックポイント阻害薬の臨床的に有用なバイオマーカーに関する総説で大変勉強になります。
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個々のT細胞が感染時にどのように分化するかは細胞外と細胞内の因子によって規定されます。シングルセルイメージングとディープラーニングを用い、細胞内構造（核膜陥入の有無）がナイーブCD8 T細胞の運命の事前決定因子であることを示した論文がScience誌に報告されました。
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Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum
がん細胞の抗がん剤耐性獲得の連続性‘resistance continuum’について詳細に解析した論文がNature誌に報告されました。
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当教室では毎週水曜日の昼に病理学の勉強会を対面形式で行っています。
今回は3年生の学生さんが教科書の腎臓の章の発表を担当してくれました。
その後、腎病理を専門とする岩崎先生が糸球体の病理についてわかりやすく解説をしてくれました。
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R6年度のハロー!!ロビンス（Robbins Essential Pathologyを用いた病理学の入門勉強会）は4月17日から開始します。病理学に興味がある学生さんは気軽にご参加ください。1年生や2年生も参加可能です。
美味しいお昼ご飯が出ます！
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KRAS活性型変異は膵がんなどでもっともよく見られる変異の1つです。今週のScienceの2報の論文では、KRASの下流のERK1/2が調節するタンパク質のリン酸化や標的遺伝子を網羅的に解析し、細胞周期やRho GTPaseの調節などがんにおけるKRAS変異の新たな役割を明らかにしています。
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大学院生が増えるので実験台を増設しました。
一緒に楽しく研究してくれる大学院生と学部生を広く募集しております。見学や相談は随時受けて入れていますので、お気軽にご連絡ください。
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世界中のヒト腎臓がんの遺伝子配列決定を行い、地理的位置と特定の変異パターンとの関連が明らかにした論文がNature誌に報告されました。地域により既知および未知の変異促進因子への曝露の状況が異なるということだと思います。他のがん種でもあり得る話だと思います。
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自然免疫で重要なTLRシグナル活性化メカニズムの新たな全体像を明らかにしたすごい論文がNature誌に発表されました。
Molecular definition of the endogenous Toll-like receptor signalling pathways
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本日の病理学の授業はTBL（Team-Based Learning）形式で行いました。最初に病理学の問題を個人で解答した後、同じ問題をグループで相談してスクラッチカードで解答してもらいました。授業の準備はかなり大変ですが、病理学の復習や勉強のきっかけになればうれしく思います。明日から病理学実習です！
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畑中 宏太さん（医学科４年 統合病理学教室）が日本病理会 学部学生ポスター 優秀賞を受賞し、医学部ホームページに取り上げていただきました！
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札幌もだいぶ暖かくなってきて、エゾリスも北大内を元気に走り回っています。
正門のクロユリもきれいに開花しました。
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昨日の昼の病理学の勉強会は内分泌疾患のうち下垂体と甲状腺の疾患について4年生が発表してくれました。お昼ご飯はガストの大盛り弁当を美味しくいただきました。4月から新しく参加してくれた1年生から3年生に自己紹介をしてもらいました。全学年がいますので、交流の場にしてもらえればと思います。
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本日より第113回日本病理学会総会「医学を支える情熱的病理学：原点を見つめ、レジリエントなサイエンスを目指して」が始まりました。
当教室より4名の学生さんがポスター発表を行いますので、是非見てきてください！
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昨日は札幌パークホテルで2年遅れの北海道大学医学部第一病理学教室開講100周年の講演会・祝賀会を開催し、無事に終了しました。記念講演は東京大学・牛久哲男教授と慶應義塾大学・吉村昭彦教授に行っていただきました。
いろいろな形でお祝いしていただいた関係各所の皆様に心より感謝申し上げます。
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本日まで福岡で日本生化学会大会が開催されています。相分離や糖鎖の研究など大変勉強になります。
来年は横浜で慶應義塾大学・吉村昭彦先生を会頭として開催されます。mRNAワクチンの開発で今年のノーベル生理学・医学賞を受賞されたカリコ先生、山中先生、一條先生の特別講演が予定されています。
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最近細胞表面にRNAが存在していることが報告されましたが、その機能は理解されていません。今週のCell誌に好中球の細胞表面のglycoRNAが血管内皮細胞上のP-selectinと結合して好中球の炎症部位への移動を促進することが報告されました。教科書を書き換える発見だと思います。
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今日の基礎配属実習では、皆で札幌医大の標本館に行き、2時間ほど見学をさせていただきました。
多くの貴重な症例が整理されて展示されており、大変勉強になったようですので、是非今後の臨床や研究に生かしてもらいたい��思います。
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以前から言われている笑いや睡眠が副交感神経優位な状態（リラックスした状態）を作り、リンパ球の比率を上昇させて腫瘍免疫を活性化し、がんを抑制するかもしれないということをメカニズムも含めて実験的に証明した論文ということになると思います。今後の展開に期待です。
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中山敬一先生ががんの転移・再発研究の話に加え、がん研究を始めた経緯や実験ロボの話などされており、非常に面白かったです。がん研究に興味のある方に是非見ていただきたいです。
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マイクロサテライト不安定性（MSI）は免疫チェックポイント阻害剤の効果予測に非常に重要です。AIを使って外科切除組織のH&Eスライドから感度0.99、陰性的中率0.99以上でMSIを予測できるという論文がCancer Cell誌に報告されました。生検組織でもMSIを十分予測できています。
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ハダカデバネズミの低発がんと長寿に関係する高分子量ヒアルロン酸を全身に増加させたトランスジェニックマウスを作製したところ、全身の炎症が抑制され、がんも抑制され、寿命が延び、健康寿命も改善したという論文がNature誌に報告されました。臨床応用に期待です。
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肝損傷後の肝再生時に壊死創の閉鎖を媒介する新しい遊走性肝細胞集団が存在し、その肝細胞が創を閉鎖した後に肝細胞の増殖が起こることを明らかにした論文がNature誌に報告されました。最新技術を用いて肝再生メカニズムの新たな一面を明らかにした重要な論文だと思います。
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昨日はハーバード大学病理学教授の荻野周史先生にご講演いただきました。病理学と疫学を融合した分子病理疫学や現在増えている若年性がんから若手のキャリアデザインまで幅広い話をしてくださいました。多数の医学部生も参加してくれ、質問をしてくれました。荻野先生本当にありがとうございました。
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メカニカルストレスで誘導される転写因子Osr2がCD8陽性T細胞の疲弊に関与すること、Osr2を抑えるとT細胞性の抗腫瘍免疫が促進されることがCell誌に報告されました
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本日のScience誌にCosMxやXenium, CODEXなどを含むSpatial Omicsの総説が掲載されており、大変勉強になります。
Spatial Omicsは近い将来病理診断を大きく変えることは間違いないので、当教室でも積極的に取り入れています。
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MASLD/MASHにおける自然免疫と獲得免疫の役割を整理した最新の総説がCell Metabolism誌に掲載されました。大変勉強になります。
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肺腺癌と小細胞肺癌は異なるタイプの上皮細胞から発生すると考えられていますが、肺腺癌はEGFRを標的とした治療後に組織学的に小細胞肺癌に変化することがあります。この変化に発癌ドライバープログラムがEGFRからMycに変わることが重要であることがScienceに報告されました。
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定期的な運動は、がんの罹患率や死亡率の低下、腫瘍の再発率の低下と関連していることが知られていますが、そのメカニズムは十分に理解されていません。このNature Reviews Immunology誌の総説は、運動と抗腫瘍免疫がどのように関係するかの最新の知見をまとめたものです。
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本日からさっぽろ雪まつりが始まりました。
多くの観光客の方が来ています。
大谷選手と愛犬デコピン、北大の寳金総長の雪像です！
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免疫チェックポイント療法による抗腫瘍反応は一時的で時間依存的です。より多くのがんに免疫チェックポイント療法を効かせるために、時間を意識しながら手術や化学療法、放射線療法とどのように組み合わせるべきかを提案した総説がNature Reviews Cancer誌に発表されました。
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多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、アンドロゲン過剰を特徴とし不妊の原因にもなる疾患ですが、特異的な薬物療法は確立されていません。今週のScience誌に抗マラリア薬であるアルテミシニンがアンドロゲン産生に重要なCYP11A1の分解を促進し、PCOSを改善することが報告されました
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細菌感染が子宮内膜症の誘因となることを明らかにした驚くべき論文で、抗生剤治療が子宮内膜症の非ホルモン性新規治療薬となる可能性を示しています。名大病院で抗生剤治療の有効性を検討する特定臨床研究が進行中のようです。
近藤先生、新城先生おめでとうございます！
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本日の昼の病理学の勉強会は、先週に引き続き、炎症と修復の章を3年生と4年生の発表で勉強しました。
本日のお昼ご飯はおにぎりを美味しくいただき、勉強会終了後に集合写真を撮影しました。
来週が夏休み前最後の回で、循環障害の章を勉強します。
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北海道マラソンの合間を縫って、エゾリスが冬支度をしていました。今年の札幌は猛暑ですが、どのように季節を感じているのか不思議です。
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重症COVID-19では、感染後も過剰な炎症が持続します。腸の常在真菌であるCandida albicansの増加が重症COVID-19の急性と慢性の好中球による過剰な免疫反応に関与していることがNature Immunogy誌に報告されました。マウスモデルで抗真菌薬投与すると炎症が改善するようです。
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CD4+T細胞がCD8+T細胞に細胞傷害性とがん細胞の排除を誘導するためには、同じ抗原提示細胞（樹状細胞）上で3細胞クラスター（triad）を形成し、CD8+T細胞と相互作用する必要があることを示した論文がCancer Cell誌に報告されました。
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臨床では免疫チェックポイント阻害薬であるPD-1抗体に反応しないがん患者さんが一定数存在します。転移性非小細胞肺がんと再発/難治性ホジキンリンパ腫の患者さんにおいて、JAK阻害剤の併用がPD-1抗体の治療効果を高めるという論文がScience誌に2報発表されました。
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固形がんで多いIDH1変異によるがん代謝産物がDNAメチル化によりdsDNAセンサーcGASと内在性レトロウイスル遺伝子の発現を抑制すること、変異IDH1阻害で発現が回復し1型IFNによる自然免疫応答を惹起され、抗腫瘍免疫を誘導することを示した論文がScience誌に報告されました。
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B細胞による抗腫瘍免疫の研究が流行りですが、抗腫瘍B細胞の成熟に成熟TLSと高親和性の腫瘍特異的抗体を分泌する形質細胞を生じる胚中心経路と未成熟なTLSと低親和性で腫瘍特異的ではない抗体を分泌する形質細胞を生じる濾胞外経路の2つがあることがScience誌に報告されました
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腸上皮化生（Intestinal metaplasia）は胃がんの前がん病変として知られています。 腸上皮化生から胃がんに進展する過程で重要な遺伝子変異がSOX9やARID1Aなどであることを時空間的なゲノムの解析で明らかにした論文がCancer Cell誌に報告されました。
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切除可能な非小細胞性肺がん（NSCLC）患者において、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブ（商品名：オプジーボ）による周術期治療が通常の化学療法よりも無イベント生存期間を有意に延長したという第III相臨床試験の報告がNEJM誌に掲載されました。非常に素晴らしい結果だと思います。
In a randomized trial of perioperative nivolumab as compared with chemotherapy, 18-month event-free survival was 70% in the nivolumab group and 50% in the chemotherapy group at 2-year median follow-up. Read the full CheckMate 77T phase 3 trial results:
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がんにおけるaneuploidyが原因か結果かは長年議論の的でしたが、CRISPRにより狙った染色体の除去を行い、oncogene addictionのようにaneuploidyに依存するがん細胞があるということを示した論文がScience雑誌に報告されました。aneuploidyを標的とした新規治療に期待です。
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北大の一部にはまだ雪が残っていますが、北大の校章の花であるエンレイソウやシラネアオイが咲いています。クロユリも近日中に咲きそうです。
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どこで どのように働くか 揺れる医学生の本音
地方の医師不足が深刻化する中、先月から医師の働き方改革が始まるなど、医療をめぐる状況は大きく変わっています。そうした中、医学部に通う学生たちは、医師として目指す姿と私生活が両立できるのか不安を抱えています。
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本日の病理学勉強会は呼吸器の2回目で、3年生2人がしっかりと発表してくれました。
お昼は初めてガストの弁当を取りましたが、学生さんに大変好評でした。
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ロビンス 今日は動脈硬化や血管炎でした。血管炎アトラスを多数引用して説明してくれ、分かりやすかったです！
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8月3日（土）13時から北大医学部で統合病理学教室説明会（修士・博士課程進学について、病理専攻医登録について）、15時からBBQを行います。当教室に少しでも興味がある方は是非ご参加ください。参加には事前登録が必要ですので、詳細は教室HPをご覧ください。
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CD8+細胞やNK細胞で殺すことができないがん細胞に対してCD4+細胞がremote inflammatory cell deathを誘導することができることを示した論文が今週のNature誌に発表されました。
今後がん免疫療法の効果を上げるために非常に重要な論文になると思います。
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In vivo single-cell CRISPR screeningを用いて、扁平上皮がんにおいてclonal expansionにはマクロファージからのTNFが重要であること、その後一部のがん細胞がEMTによりオートクラインTNFシグナルを活性化して浸潤することを明らかにした論文がNature誌に報告されました。
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病理学実習室に新しいプロジェクターと複数のモニターを導入できました。来年度からの実習が行いやすくなりそうです。
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第19回日本病理学会カンファレンスに参加して、次世代の病理学のための新技術について学んできました。大変勉強になりました。
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先週新しいNAFLD命名法が発表され、包括的な脂肪性肝疾患はSteatotic liver disease (SLD)とまとめれ、NAFLDはMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）、NASHはMASHに変更されました。多量飲酒のMASLDはMetALD。
病理学講義も内容を更新します。
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7月12日（金）18時から北大統合病理・腫瘍病理合同医局・大学院説明会を行います。大学院修士・博士課程進学希望（医学部以外からの進学も可）や病理に興味がある学生さん、病理専攻希望の研修医の先生などお気軽にご参加ください。終了後に懇親会を予定しております。詳細は教室HPをご覧ください。
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喫煙は自然免疫と獲得免疫に悪影響を与えますが、禁煙した後も獲得免疫に長期間影響しているという論文がNature誌に報告されました。
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北大祭は最終日ですが、北大祭医学展は本日も大変賑わっています。監修を担当させていただき、医学部4年生が作成した「がんと感染症」のポスターも掲示されています！
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市販の胃腸薬としても売られているウルソデオキシコール酸(UDCA)がSARS-CoV-2受容体であるACE2の発現を低下させ、SARS-CoV-2感染を抑制することを示した論文がNature誌に報告されました。今後の展開に注目です。
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今週のハロー！！ロビンスは卵巣と乳腺の疾患について勉強しました。発表担当の学生さんが自主的に内容に関連した問題を作り、参加している学生さんに質問してくれるので学習効果が高まります。
今週のお昼ご飯はありんこのおにぎりを美味しくいただきました。
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先週から1ヶ月間基礎配属の3年生が4人来てくれています。すでにたくさんの実験をしてくれて、実験手法も皆で楽しく勉強してくれています！短い期間ですが、基礎研究の楽しさを少しでも伝えられればと思います。
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本日の昼の病理勉強会は発表担当の3年生の希望で一人で40分間の発表でした。白血病とリンパ腫について分類を整理して分かりやすく発表してくれました。
昼ご飯はありんこのおにぎりでした。
来週は今年最後の勉強会です。
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7月18日（木）17時から北海道大学地域限定で空間マルチオミクスセミナーを対面開催いたします。内容は東大の石川俊平教授の「空間ゲノミクスを用いた���がん組織の解析」と当教室の岩崎沙理先生の「腎生検の病理検体を用いたGeoMxの経験」です。事前登録制になりますので、詳細は教室HPをご覧ください。
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Immune mechanisms in fibrotic interstitial lung disease
Cell誌に発表された間質性肺炎の総説で、特に自然免疫と獲得免疫がどのように関与しているかをよくまとめてくれており、大変勉強になります。
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今週の昼の病理勉強会は内分泌疾患について勉強しました。昼ご飯はベーグルを美味しくいただきました。次回は神経系疾患です。
写真は3年前に医学部百年記念館横に植樹されたヒポクラテスの木です。
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原発性硬化性胆管炎（PSC）のファージセラピーも紹介されており、今後に注目・期待です。
ヒトには感染せず
細菌だけに感染するウイルス #バクテリオファージ
うまく利用すれば難病に効果がある可能性も！
#ファージセラピー に今後も注目です👀
◤薬剤耐性菌への切り札！？
最新医療“ファージセラピー”◢
📺20(土)午前11時〜[Eテレ]で再放送
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先日のCD4+T細胞ががん免疫に重要であるという論文に続き、一部のB細胞ががん免疫に重要であることを示した論文が今週のNatue誌に報告されました。このような最新の研究成果を取り入れた今後のがん免疫療法の発展が楽しみです。
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COVID-19で亡くなった方の剖検症例を用いた研究成果がNature誌に報告されました。
呼吸器以外に脳を含む全身でSARS-CoV-2が検出され（つまり全身感染）、発症後数ヶ月経った症例でも脳を含む全身でSARS-CoV-2 RNAが検出されたということです。
Nature research paper: SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy
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ハロー！！ロビンスは今週から肝胆膵の章に入り、本日は肝疾患について4年生に発表してもらいました。MASLD, MAFLDやMASHについても触れました。
昼ごはんはガストのお弁当を美味しくいただきました。
来週もよろしくお願いします！
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